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Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Édith et Agnès, Gru, et avec lui, le Professeur Néfario et les Minions, doivent se trouver de nouvelles occupations. Alors qu'il commence à peine à s'adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultrasecrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l'échelle planétaire, vient frapper à sa porte. Soudain, c'est à Gru, et à sa nouvelle coéquipière Lucy, que revient la responsabilité de résoudre une série de méfaits spectaculaires. Après tout, qui mieux que l'ex plus méchant méchant de tous les temps, pourrait attraper celui qui rivalise pour lui voler la place qu'il occupait encore récemment.
Rejoignant nos héros, on découvre : Floyd, le propriétaire du salon Eagle Postiche Club pour hommes et suspect numéro 1 du crime le plus abject jamais perpétré depuis le départ de Gru à la retraite ; Silas de Lamolefès, le super-espion à la tête de l'Agence Vigilance de Lynx, patron de Lucy, dont le nom de famille est une source inépuisable d'amusement pour les Minions ; Antonio, le si mielleux objet de l'affection naissante de Margo, et Eduardo Perez, le père d'Antonio, propriétaire du restaurant Salsa & Salsa et l'homme qui se cache peut-être derrière le masque d'El Macho, le plus impitoyable et, comme son nom l'indique, méchant macho que la terre ait jamais porté.

— Allociné