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C'est en ratant ses examens et après avoir lu un prospectus trouvé par son père que Tsukune entre au Lycée Yokai, un lycée assez spécial. Il arrive dans son nouvel établissement scolaire après avoir traversé une barrière protectrice sans s'en apercevoir.



Il fait très vite connaissance avec une ravissante jeune fille : Moka Akashiya. Elle lui révèle être un des monstres de classe S, un vampire puis lui suce son sang aussitôt... En effet, le lycée dans lequel Tsukune a atterri est destiné aux monstres et est donc strictement interdit aux humains. Qui sait ce qu'il pourrait arriver à l'un de ces êtres qui essayerai de pénétrer dedans. Tsukune, malgré cette règle, risque sa vie pour rester auprès des amis qu'il se fait par la suite. En étant l'ami de Moka, la plus belle fille du Lycée d'après les garçons, Tsukune se fait un tas d'ennemis.



La saison 2 débute quelques mois après la disparition d'Antithèse. Un personnage inattendu fait son apparition. Ce n'est autre que la jeune demi-sœur de Moka, Shuzen Cocoa.